神盾局特工衔接《复仇者联盟》的纽约大战,超级英雄和外星人的存在已经人尽皆知,全世界都在尝试适应新的现实。九头蛇组织的渗入令神盾局沦陷成了恐怖组织,菲尔·科尔森(克拉克·格雷格饰)在尼克·弗瑞(塞缪尔·杰克逊饰)的允许下开始重建组织、收拾残局,而除了招募新人最重要的事情,就是必须建立起与政府机构的信任桥梁。同时,科尔森在领队在世界各地全力搜查“九头蛇”余党的踪迹,而昔日的伙伴如今沦为背叛者的沃德(布雷特·道顿饰)则是成为了他们唯一的线索。科尔森感觉自己当初复活期间所产生的“副作用”时不时会涌上心头,也发觉自己的自控能力越来越差,死命刻墙图、甚至为了查明真相而派队员去送死,屡次让神盾局陷入更大的危机。更吃惊的是,斯凯(汪可盈饰)失散多年的父亲突然回归,并在身后也有一个从古到今毫无任何人见过的“异人”组成的联盟。斯凯因此再度为自己的身世产生疑问,也陷入了选择家人或者伙伴、左右为难的局面。