在全国都享有极高声誉的名门学府椚椚丘中学,是所有父母以及渴望走上人生康庄大道的学生们人生晋级的威严殿堂。而由精英中的精英所组成的3年A班,他们君临学校的制高点,傲视群雄。与之形成鲜明对比的是,椚椚丘内存在着一个被称为“END之E班”的3年E班,他们被安排在远离本校豪华教学楼的山丘上的木制旧校舍中,这里聚集着各种各样令老师、父母头疼的问题学生。为了刺激绝大多数精英的奋发进取之心,E班的诸位遭受了学校自上而下的严重的差别对待,他们被当做堕落失败的典型饱受奚落和嘲讽,在腐败的泥坑中默然沉沦。如果不是那位诡异老师的到来,也许他们的人生将不会发生任何改变。新学期伊始,一群神秘之人簇拥着一个怪物涌进3年E班的教室。来自日本防务省特种部队的精英乌间惟臣(椎名桔平饰)为一脸错讹的学生们担任讲解工作。原来眼前那个拥有黄色巨大头颅和细长柔软触角的怪物正是不久前将月亮炸掉七成的罪魁祸首,他不仅将月亮永远变成一弯新月,更扬言要在1年零3个月后摧毁地球。为了阻止他的可怕计划,世界各国首脑共商对策,他们使用各种办法试图杀掉怪物,然而怪物不仅拥有敏锐的嗅觉,更具有高达20马赫的超快速度,可以从容躲避来自各方的攻击。似乎是曾经和某人做过约定,怪物答应担任3年E班的班主任。为此防务省决定将旧校舍作为暗杀基地,而3年E班的诸位在毫无准备的情况下成为了肩负地球命运的暗杀者。学生们为怪物起名杀老师(二宫和也配音),在高达100亿日元赏金的诱惑下,他们用防务省特制的子弹和刀具向杀老师发起连番进攻,却均被杀老师巧妙地一一化解。而总在记录杀老师各种弱点的潮田渚(山田凉介饰)、被讽为“永远的0”的贫乳女茅野枫(山本舞香饰)、智商超高的超级不良少年赤羽业(菅田将晖饰)、总爱鼓捣各种毒药的理科女奥田爱美(上原实矩饰)、内心强烈反抗父母强势安排的乖乖女神崎有希子(优希美青饰)、英语顶尖的前天才少女中村莉樱(竹富圣花饰)等学生,他们自身被埋没或者被嘲笑的优点似乎又被杀老师耐心地挖掘出来。与此同时为了促进暗杀的进行,美色和暗杀技术双绝的英语老师伊莉娜·耶拉比琪老师(姜智英饰)、被同学称作小律的人工智能战斗机器“自律思考固定炮台”(桥本环奈饰)、对乌间充满嫉妒和仇视的防卫省特务部门教官鹰冈明(高岛政伸饰)以及暗杀实力远远凌驾于小律之上的神秘转学生堀部系成(加藤清史郎饰)相继被送入3年E班的教室。教师与学生,刺杀目标和暗杀者,充满矛盾的羁绊在接二连三、紧张刺激的暗杀行动中逐渐加深。