HPV即人乳头瘤病毒，可导致良性肿瘤（生殖器疣）和恶性肿瘤（宫颈癌），几乎所有宫颈癌病例都是HPV感染所致。目前尚无有效药物治疗HPV感染，因此预防十分关键。市面上的HPV疫苗可预防70%的子宫颈癌、80%的肛门癌、60%的阴道癌、40%的外阴肿瘤，以及一些口咽癌。全球第一种HPV疫苗是由中国生物学家周健和澳大利亚免疫学家伊恩·弗雷泽（Ian Frazer）共同研制发明的。

宫颈癌也有“种族区别对待”？确实如此。根据美国国家癌症研究所（NCI）的数据，西班牙裔女性的宫颈癌发病率在所有种族和族裔群体中最高。所以在统计宫颈癌发病率时，要把西班牙裔女性单独列项统计。

美国疾控中心分析了1992年至1999年西班牙裔和非西班牙裔女性的发病数据。他们选择用显微镜检查过的浸润性宫颈癌病例，来计算每10万名女性的发病率。

所谓的浸润性宫颈癌是相对于宫颈原位癌来说的。宫颈原位癌是指肿瘤没有侵犯宫颈基底膜，局限在局部，它很少出现淋巴结转移和远处转移的情况。而浸润性宫颈癌的肿瘤则已经突破了基底膜，存在淋巴结转移和远处转移的可能。

分析结果显示：从1992年到1999年，共诊断出14759例宫颈癌病例（53%为局限性宫颈癌，40%为晚期宫颈癌，7%为未分期宫颈癌）。其中22%为西班牙裔女性，78%为非西班牙裔女性。局限于子宫颈的宫颈癌，被归类为局限性宫颈癌；已经扩散到子宫颈外的区域淋巴结或转移到其他部位的宫颈癌，被归类为晚期宫颈癌。西班牙裔女性的浸润性宫颈癌发病率为16.9/100000，非西班牙裔女性为8.9/100000。撇开诊断时的疾病阶段不计，1992—1999年西班牙裔女性的发病率大约是非西班牙裔女性的两倍。

从世界范围看，形势不容乐观。宫颈癌已经是全球女性第四常见的癌症，2018年全球有大约57万例新增宫颈癌病例和大约31万例宫颈癌死亡病例。而且宫颈癌有年轻化的趋势。半个世纪以来，30岁左右的宫颈癌患者增加了两倍多，其发病率从20世纪50年代的9%升至现在的24%。

在中国，宫颈癌的死亡率在所有癌症中排第四位，在女性癌症死亡率中排第二位。中国每年新增宫颈癌病例超过13万例，占中国女性生殖系统恶性肿瘤病例总数的73%～93%，占全球新发病例的1/4。

HPV的前世今生

HPV疫苗的发明，在很大程度上归功于一个叫周健的中国人。

宫颈癌与HPV疫苗

宫颈癌是全球排名第四的“女性杀手”。1983—1984年，德国生物学家哈拉尔德·楚尔·豪森（Harald zur Hausen）发表了一系列论文，公布宫颈癌的元凶正是HPV。

从人类发现宫颈癌这种疾病，到真正擒获元凶，有着一段漫长而曲折的历程。在很长一段时间里，科学家相信宫颈癌是通过性交传播的某种病原体引起的，其中嫌疑最大的是就是人类2型疱疹病毒（HSV2）。人们在这条错误的道路上狂奔许久，一无所获。豪森起初在这个方向上努力，但始终没有在宫颈癌细胞中找到HSV2的DNA。于是他怀疑导致宫颈癌的元凶另有其“人”。

1974年，豪森在宫颈癌细胞中发现了HPV颗粒，证实了自己的猜测。1977年，他又发现了4种不同亚型的HPV，他将它们依次取名HPV-1、HPV-2、HPV-3、HPV-4，然而接下的实验却证明，这四种HPV和宫颈癌一点儿关系都没有。研究就此陷入了僵局。

1981年，豪森运用最新的分子克隆技术，发现了新的HPV亚型HPV-6，第二年又发现了HPV-11，但是这两种亚型与宫颈癌都只是弱相关，不能完全证明宫颈癌就是HPV导致的。

1983年，豪森终于发现全新的亚型HPV-16，他用它检测18例宫颈癌细胞的遗传物质，竟然有11例的检测结果呈阳性，检出率高达61.1%。1984年，他再接再厉，又发现了HPV-18，实验表明它和HPV-16起的作用相当，也是宫颈癌的元凶之一。

豪森向世界公布了自己的发现。其他科学家重复了他的实验，检出率高达70%，这证明豪森真的找到了宫颈癌的元凶。豪森的成果为治疗宫颈癌指明了方向，而这时距离他出发已经过去了整整10年。

2008年，豪森因为对攻克宫颈癌所做出的贡献，获得了诺贝尔生理学或医学奖。

自从豪森公布了这一发现，无数研究者就致力于HPV疫苗的研制，其中贡献最大的是澳大利亚免疫学家伊恩·弗雷泽和中国生物学家周健。他们通过崭新的实验方法，直接发明了原始型号的HPV疫苗。

2005年11月，聚集在纽约时代广场的科学家宣布了一个振奋人心的消息：世界上第一种HPV疫苗研制成功。这种HPV疫苗能够保护未暴露的妇女免受四种HPV毒株的感染。有70%的宫颈癌病例是由这四种毒株引起的。经美国食品药品监督管理局和其他多个国家的相关部门批准，这种疫苗开始大量上市，造福人类。

2006年8月，伊恩·弗雷泽教授为接种者亲手注射了第一支HPV疫苗。澳大利亚昆士兰州长安娜·布莱（Anna Bligh）说：“今天我们正在创造医学的历史。对我们国家的科学来说，这是一个伟大的时刻。”弗雷泽教授表示，这一历史性的突破，离不开周健博士的贡献。

遗憾的是，参与发明这一伟大疫苗的周健博士于1999年英年早逝，无法见证该疫苗为人类带来的福祉。

疫苗发明者——中国人周健

在读硕士时，周健就对HPV产生了兴趣，并开始围绕这一课题攻关。1987年，周健发现食道癌的形成与HPV感染有关，这项研究成果让他获得了国家科技进步二等奖。不仅如此，他还研究了如何使用痘苗病毒作为载体，在体外表达特定蛋白质。这项研究为他后来攻克HPV的分离与合成奠定了重要的技术基础。

1988年，周健应邀到剑桥大学病理学系肿瘤病毒实验室工作，在莱昂内尔·克劳福德（Lionel Crawford）教授的指导下，从事人乳头瘤病毒的分子生物学研究。莱昂内尔·克劳福德教授是国际HPV研究的先驱，他的实验室也是国际HPV和分子生物学领域最顶尖的实验室之一。在莱昂内尔·克劳福德教授的指导下，周健在HPV晚期蛋白的研究方面取得了重大突破。

1990年，周健受弗雷泽教授的邀请，来到澳大利亚布里斯班的研究室，和弗雷泽一起攻克研制HPV疫苗这一世界性的难题。

早在20世纪80年代，HPV研究权威、生物学家豪森就证实，宫颈癌是由HPV引起的。那么下一步就是研发相应的疫苗。研发疫苗最关键的步骤就是获得病原体，也就是HPV。但是，HPV是一种特殊的小DNA病毒，它只有在活细胞体内才能繁殖，因此分离、保存HPV都非常困难。

当时，世界上有2000多位科学家在研究HPV与宫颈癌，但是没人知道怎样在实验室里培育HPV，因此疫苗的研制就此停滞了。

就这样，一晃10年过去了。周健想起了自己当年在博士后阶段主攻过的“体外表达特定蛋白质”的课题。可不可以做出一种外表类似HPV，但内核没有病毒成分的蛋白质颗粒？就好像没有弹头的子弹，开枪后有声音，有后坐力，却没有致命的弹头。而人体免疫系统却从此记住了“开枪”的征兆和动作，下次遇到“真子弹”时，免疫系统已经懂得如何制止了。

周健和弗雷泽按照提前设计好的蓝图，像拼乐高积木一样合成想要的病毒颗粒。但是，HPV的基因实在太大，大概有8000个碱基对，相当于乙肝病毒的3倍。

半年过去了，周健的研究一度毫无进展。一天散步时，周健突然来了灵感：如果将现有的L1、L2表达纯化后放到同一试管里，是不是就能合成与病毒同款的外壳呢？

周健和弗雷泽为此苦苦奋斗了将近一年，终于成功合成了和HPV外形相似的蛋白质颗粒。这种颗粒能够作为“仿真”HPV，激发人体的免疫反应，却不会导致疾病。

1991年，周健和弗雷泽在病毒学杂志上发表了他们的研究成果。同年6月，昆士兰大学申请了这项发明的临时专利。7月，在美国西雅图的人乳头瘤病毒国际会议上，周健和弗雷泽汇报了他们的研究成果。当时的大会主席正是豪森教授，他高度认可了两人的成果：“这是HPV研究中的重大突破，一定会有灿烂的明天。”

1993年，仿真病毒颗粒在一系列的动物试验中成功引起免疫反应。于是，昆士兰大学开始联系投资公司和具备疫苗研发能力的制药公司，以便开展更大规模的试验。随后，在澳大利亚医疗公司CSL和美国默克公司的支持下，大规模的动物试验和临床试验开始了。

1999年3月9日，年仅42岁的周健在回国进行学术访问时突发疾病去世。周健因其对科学和人文的杰出贡献，得到了人们的认可和纪念。昆士兰大学迪亚曼蒂纳癌症、免疫学和代谢医学研究所发起了一年一度的纪念仪式，每年都会有来自世界各国的知名科学家在这里举办讲座，纪念周健。迪亚曼蒂纳研究所还专门把其中一间会议室命名为“周健厅”。2000年以来，国际HPV会议为周健举办了多场纪念活动。2006年，亚洲—大洋洲生殖道感染和肿瘤研究组织（AOGIN）设立了“周健博士奖”——最佳口头报告三大奖项之一。

2006年，默克制药公司和葛兰素史克公司宣布，第一款HPV疫苗产品问世。同年8月28日，弗雷泽在昆士兰的亚历山大医院为接种者接种了世界第一支HPV疫苗。

2015年6月，欧洲专利局在法国巴黎举行了2015年欧洲发明奖颁奖仪式。周健和弗雷泽因为成功研发全球第一种HPV疫苗，获得“最受欢迎发明奖”。欧洲专利局长伯努瓦·巴蒂斯泰利评价道：“周健和弗雷泽是现代医学领域的英雄，这一奖项承载着人们对两人开创性发明的无限感激。”

2016年7月18日，葛兰素史克公司宣布，希瑞适（HPV疫苗16型和18型）获得中国国家食品药品监督管理总局的上市许可，成为中国首个获得批准的预防宫颈癌的HPV疫苗。

周健是众多海外华裔科学家的杰出代表，他对科学及全世界女性的健康幸福做出的杰出贡献，会永远铭刻在人们心中。

HPV知识小科普

单纯使用安全套不能有效避免HPV感染，最好在第一次性生活开始前接种HPV疫苗。

HPV—人乳头瘤病毒，令很多女性闻之色变，因为HPV跟宫颈癌密切相关。实际上，人们对HPV的了解知之甚少。

图4-3 HPV是感染生殖系统的最常见病毒

HPV非常常见，它有100多个型别，男性和女性每年累计有550万人感染。育龄妇女可能有50%～70%都感染过至少一个型别的HPV。但是不必慌张，很多型别的HPV并没有致病性，人即使感染了也不会出现任何症状，随着人体免疫力的提升，这些HPV会自动消失。只有约1%的感染者因为感染了有致病性的型别而患上临床疾病，有致病性的HPV有20多种，又可以分为低危型和高危型两大类。

低危型HPV主要引起人类皮肤和黏膜的多种乳头状瘤或疣，多为良性。其中HPV-1和HPV-2的皮肤感染与跖疣或手部寻常疣相关，HPV-6和HPV-11亚型与绝大多数生殖器尖锐湿疣相关。高危型HPV的持续感染可能引起宫颈癌，约有90%的宫颈癌与其有关，目前已分离出的HPV中至少有14个型别可导致宫颈癌、阴道癌、外阴癌或阴茎癌。全球范围内大多数宫颈癌中都可检测出高危型HPV-16（大约占50%）或HPV-18亚型（大约占20%），所以普遍认为HPV-16、HPV-18的致病性最强，而其中HPV-16亚型诱发癌变的可能性最大。其他高危的型别包括HPV-31、HPV-33、HPV-45、HPV-52和HPV-58，它们导致了另外19%的病例的产生。

HPV疫苗的发明为现代女性带来了预防宫颈癌的强大保护伞。已经问世的宫颈癌疫苗有二价、四价、九价疫苗，不同价疫苗的“保护范围”各有不同。这几种疫苗的不同之处如下。

二价HPV疫苗（有国产的，供应量相对充足）适用于9～45岁女性，对2个高危型别的HPV（HPV-16和HPV-18）有防护作用。

四价HPV疫苗适用于20～45岁女性，它在二价HPV疫苗的基础上增加了对2个低危型别—HPV-6和HPV-11的防护，即可以预防HPV-6、HPV-11、HPV-16、HPV-18这4个型别的感染。

九价HPV疫苗在国内适用于16～26岁女性，它在四价的基础上又增加了5个型别，分别是31、33、45、52、58这五个型别的HPV。它可以预防90%的宫颈癌，是四价HPV疫苗的升级版。

世界卫生组织指出，从公共卫生角度来讲，二价、四价和九价HPV疫苗在免疫原性及预防HPV-16、HPV-18相关宫颈癌的效力和效果方面无显著差别，这三种疫苗都可预防大多数相关癌症，所以女性可以根据自己的年龄和经济条件自主选择。

张爸敲黑板

1.为什么HPV叫作人乳头瘤病毒？

人乳头瘤病毒属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属，又长成球状，同时人体在感染后出现的是乳头状瘤或疣，所以这种病毒叫这个名字。

2.如何预防HPV感染？

目前对HPV感染最好的预防办法就是接种疫苗，这比在感染后再去治疗要好得多。

3.感染HPV之后一定会得宫颈癌吗？

HPV分为低危型和高危型，低危型HPV感染的症状是出现良性的瘤或疣，持续感染高危型HPV才会致癌。

4.女生需要打HPV疫苗吗？

人类历史上只有两种疫苗可以预防肿瘤，其中一种就是HPV疫苗。HPV疫苗很有必要打，家里有姑娘的早点儿打，在她什么都不懂的时候，把疫苗先给打了。她哪一天忽然懂了，你也不知道她已经懂了，那风险就大了。

5.我应该选择打哪种HPV疫苗？

现在有二价、四价、九价三种HPV疫苗。

二价HPV疫苗适用于9～45岁女性，对2个高危型别的HPV（HPV-16和HPV-18）有防护作用。

四价HPV疫苗适用于20～45岁女性，以预防HPV-6、HPV-11、HPV-16、HPV-18这4个型别的感染。

九价HPV疫苗在国内适用于16～26岁女性，可以预防90%的宫颈癌，是四价HPV疫苗的升级版。

上面三种疫苗都可预防大多数的相关癌症，所以可以从自身年龄和经济条件两个角度自主选择。

6.男性需要注射HPV疫苗吗？

一项发表在《传染病杂志》的研究表明，男性和女性都接种HPV疫苗可以更有效地防止HPV的传播。

7.妻子感染了HPV，丈夫也会感染吗？

HPV有三大特性：传染性、复发性、致癌性。妻子如果感染了HPV，也会传染给丈夫。妻子如果发现自己感染了HPV，一定要让丈夫也去接受检查。夫妻双方同时治疗，效果更好。

8.HPV阳性的女性可以怀孕吗？

低危型HPV感染属于单纯病毒感染，还是可以怀孕的。因为HPV只感染宫颈，不进入子宫内部，所以不会影响胎儿的生长发育。不过还是建议检查一下是否有病变的趋势。如果感染的是高危型HPV，那就会造成胎儿畸形或发育不良，所以在感染了高危型HPV时，不要怀孕。

9.怀疑自己感染了HPV应该做什么检查？

到妇产科做妇科体检和相关的病原学与血清学检测。

10.HPV感染在被治好后会不会留下后遗症？

HPV感染病愈后不会留有后遗症，但需要注意平时卫生，不然还会有可能再次感染。

11.有性生活后还可以接种HPV疫苗吗？

最好是在还没有开始性生活的时候就完成HPV疫苗的接种。有性生活、没有感染HPV的情况下也可以接种HPV疫苗。因为HPV疫苗本身就以预防为主，只要赶在感染之前接种，它就可以提供较好的防护。