张献忠占领武昌后，正式建立了大西政权，武昌附近地区也都派设了官吏，似乎有守土之意。然而，两个月以后他却率领大西军主力向湖南进军了，武昌等处只留下很少一点军队，随同地方文职官员驻守。这种似守似弃的做法，很可能同他与李自成的矛盾有关。早在这年正月，李自成就已经占领了隔江相望的汉阳府，武昌就象囊中之物一样唾手可得了。只是为了解决内部的统一，李自成又回到襄阳，去处理罗汝才、贺一龙的问题，推迟了渡江收取武昌。正是在这个时候，张献忠由安徽西进，一举拿下武昌，接着便宣布建立大西政权。这无异于是同三月间李自成在襄阳建立的政权分庭抗礼。何况，张献忠的轻取武昌，同左良玉部在李自成的追击下弃城逃往九江有密切关系。这两位互不相下的农民军领袖，在相距不过几百里的地方各自建立中央政权，又都在江、汉地区扩展地盘，任命官吏，势必导致双方关系日趋紧张。当时，张献忠的兵力远不如李自成，为了保持自己的独立性，避免双方矛盾激化而发展成农民革命营垒内部的火并，率师远走高飞，另行辟疆拓土，就是很自然的事了。不过，张献忠主力转移以后，李自成由于已经得到明陕西总督孙传庭即将出关的情报，立即调兵遣将北上河南，准备迎敌官军，因而没有向武汉地区发展。这就给原先望风逃窜的官军左良玉部以卷土重来的机会。他派兵占领了武昌地区，向明朝廷大肆吹嘘自己“恢复”之功。可是，当时的一个明朝官僚就指出：“左帅虽遣前锋收复武、汉、黄三府，而皆是献贼杀掠搜劫之余，空城仅存，委而去之，非云战胜攻取也。”

崇祯十六年七月，张献忠命张其在带领一支军队同巡抚谢凤洲守武昌，自己则统率大军向南移动。先破咸宁、蒲圻，向湖南岳州（今岳阳）进发。明偏沅巡抚李乾德同总兵孔希贵领兵二万守城陵矶，不久退到岳州，打算凭城抗拒。八月初五日，献忠率义军二十万围攻岳州。李乾德见势不妙，同监军道许璟带着军队逃往长沙。起义军遂占领岳州，打开了入湘的门户。接着，张献忠挥师南下，于八月二十三日进抵长沙。明偏沅巡抚李乾德、湖广巡按刘熙祚和总兵孔希贵，拥簇着封在长沙的吉王和从荆州避难而来的惠王逃往衡州（今衡阳），投奔桂王。二十五日，明副总兵尹先民、何一德领着所部官军投降。义军占领长沙后继续向衡州推进。明惠王、桂王在官军保护下经永州逃往广西；吉王也在武将汤执中、杨国栋拥簇下逃到广东连州，不久病死。张献忠乃以长沙、衡州为基地，分兵收取湖南郡县。到这年冬天，大西军几乎占领了湖南全省（湘西少数县分除外）。接境的广东北部州县也人心动摇，地方官府陷于一片风声鹤唳、草木皆兵的混乱当中。大西军的檄牌传到连州，韶州府的明朝官僚吓得鸡飞狗走，知府逾城而逃，南赣兵备道王孙兰自缢而死。其实，大西军当时还顾不上广东，只在连县境内的星子等处派设了官员。

当张献忠部义军席卷湖南郡邑的时候，江西人民也闻风而动，迫切希望在大西军的支援下，摆脱明政府的反动统治。万载县的棚民首领丘仰寰、卢南阳等首先起来响应，归附大西政权。十月初五日，丘仰寰带领部众攻占袁州府城（府治宜春县）。明将左良玉遣副总兵吴学礼统兵五千从九江来争夺袁州。丘仰寰部下的兵卒缺乏作战经验，支持不住，袁州重陷敌手，丘仰寰本人也被俘遭到杀害。明军重占袁州后，到处奸淫掳掠，滥施屠戮，使当地人民遭到极大的灾难。史籍中记载颇多，仅举例以见一斑：

“宜春江东居民某，左兵入其乡搜众山，所匿之人尽杀之。或一兵而索贯数十人头者。入某居任其炮烙淫杀，众以为官兵不敢犯。某曰：‘杀人者贼也。天下岂有官兵杀人之理乎？愿弃所居与众燔之，庶可稍缓旦夕，不然无噍类矣。’于是众从其约，夜执械负薪围燔之。兵见火起，以银撒地曰：‘取金’。某曰：‘此诱我也。’尽力烧杀之。遂各据飞剑潭以自守。潭上一带幸免左兵之患。”

其他地方的群众也纷纷“屯结山险，以拒官兵”，出现了“兵民仇杀”的局面。这时，大西军参将毕登云领兵由萍乡而来，“士民牛酒迎贼，路相属”。十月二十五日，张其在所统主力也由浏阳、万载进抵袁州。袁州的士民欣喜异常，在大门上书写了“顺天救民”字样，“造册迎贼”。张其在整队进入袁州，分兵占领府属各县。大西政权决定把万载县改为龙城县。

收复袁州的前后，大西军还向赣中重镇吉安进攻。明政府分巡湖西副使岳虞峦正在郊外阅兵，听说起义军来了，官兵乱成一团，顿时逃散。岳虞峦慌忙换上老百姓的衣服逃命。署吉安府事通判朱奉钅黾、吉安府推官韩自将也跟着一哄而散。十月十八日，大西军占领吉安府，分兵收取吉水、永新、安福、太和诸县。义军尚未到达的县分，当地人民都急不可耐地等待着义军，有如大旱之望云霓。峡江县民自发地起来把知县拘捕，关闭城门，准备迎接义军。明江西总督吕大器带着官军到来，被峡江县民遮杀若干，夺去了八匹马。吕大器无可奈何，乃生一狡计，派出官军冒充“八大王”张献忠的队伍。峡江县民失察轻信，开门出来迎接，献上县印、马二十五匹和大批粮草。官军骗赚入城后立即撕下伪装，对向往义军的群众大肆屠戮，旧的统治秩序又全盘恢复了。