身在费拉拉的卢克雷齐娅十分担忧哥哥的处境。她给自己能够想到的所有当权者写了信，苦苦哀求释放切萨雷，向教皇尤利乌斯二世请求将切萨雷送至费拉拉。可是，教皇一边看着罗马的费拉拉大使带来的她的信，一边说“埃斯特家并没有这个打算吧”，并不将信函当作正事。那个时候，费拉拉的国主埃尔科莱正处于垂死边缘，埃斯特家也不能无视教皇的意愿而接受卢克雷齐娅的请求。路易十二给她送来了一封亲切礼貌的回信，但是，已经放弃了切萨雷的法国国王的回信不过是对女性的外交辞令。同时，教皇在写给埃尔科莱的信函中明确表示，根本不会考虑将切萨雷安置于法国的领地内。他在给埃尔科莱的信中甚至还这么写道：“不用管那个和尚的私生子了。”卢克雷齐娅请求至少让自己领养失去了监护人的年幼的孩子们，但最终也只有公文书上成为切萨雷孩子的因凡特·罗曼诺被允许领养，也不是在费拉拉，而是由附近的卡尔皮（Carpi）的一个小领主抚养。与比谢列公爵生育的孩子罗德里戈则被送往巴里的伊莎贝拉·阿拉戈纳的宫廷。但是，对于尚未与卢克雷齐娅获得后嗣的阿方索来说，这也不得不说是合理的处置。

卢克雷齐娅这样的担忧与恳求，结果没有受到任何人的理睬。人们都觉得这是年轻而不懂事的女孩子的行为。事实也如此，她所做的事情都是感性的，缺乏慎重考虑，马上就要24岁的她却依旧只是个“永远的少女”。

在这段时间，温柔地安慰、支撑卢克雷齐娅的，是她的小姑子伊莎贝拉·德·埃斯特的丈夫弗朗切斯科·贡扎加。作为曼托瓦国主的弗朗切斯科并非傻瓜，他非常清楚卢克雷齐娅的所作所为都是幼稚而徒劳的，可是生性善良的他看到这个美丽而无依无靠的女人那么拼命地为哥哥想办法时，内心被打动了。而且卢克雷齐娅也一直都需要在自己的身边能有一个让她安心倚靠的男人，一个可以温柔地包容自己的男人。

弗朗切斯科绝对不是一个非常聪明的男人，但是他的身上具有现实的男人的魅力。他个子很高，身材修长，浅黑色的精壮肌肉，微微睁开的眼睛散发出温柔的目光，他那个扁平鼻子反而让人觉得亲切。他骑马时的身姿和那匹曼托瓦产的马一样挺拔，甚至比雕塑还要美丽，沉稳而大气地渐渐驰去。他爱饮葡萄酒，像爱着女人一般。

两个感性的人亲近起来并不需要花很多时间。曼托瓦距离费拉拉很近，两人又是亲戚关系，见面的机会很多。但是，就这样，他们还一直保持着书信往来。这次帮助二人传递书信的联络人是诗人斯特罗齐，书信中使用的全是假名。弗朗切斯科使用的是居伊，卢克雷齐娅使用的是巴尔芭拉，费拉拉公爵阿方索是卡米洛，其弟伊波利托枢机主教是提古利诺，弗朗切斯科的妻子伊莎贝拉是蕾娜，而斯特罗齐是吉罗。信函的传递路线是：从卢克雷齐娅传送给斯特罗齐，斯特罗齐转给居住于曼托瓦的他的弟弟，然后由弟弟转给能够自由进出曼托瓦宫廷的亲戚乌贝尔特，再递到曼托瓦侯爵弗朗切斯科的手上。从弗朗切斯科发出的信函则是通过相反的路径到达卢克雷齐娅的手上。信函大多都是关于切萨雷的事情，但有的时候也有这样的信函往来：“卡米洛明天早上出发去法国。”1506年的秋天，在波河的河畔，两人相会了，弗朗切斯科甚至将卢克雷齐娅带回了曼托瓦城。从这时起，人们开始私底下议论着两人的关系，但是两个人都以谈论切萨雷为名而毫不在意。至于阿方索，他不是那种嫉妒心外露的性格；伊莎贝拉也出于自尊心对此不闻不问，却只是蔑视二人。

弗朗切斯科听了卢克雷齐娅的恳求之后，以自己的名义向教皇及西班牙国王送去了请求释放切萨雷的信，可是也没有得到有效的回复。卢克雷齐娅每天都心事重重的，直到有一天费拉拉终于收到了一条让她雀跃的消息。

1506年10月25日的夜里，切萨雷成功地从关押地、卡斯蒂利亚地区的城堡中出逃。6年前，在罗马的圣彼得广场上，切萨雷将发疯的雄牛一头一头地击倒，最后仅仅用刀背就击倒了第六头牛，使得罗马群众为之狂热。当初年轻的体力好像在他的身上又复苏了。逃亡的一个多月后，避开了追捕者而消失了踪迹的他，在12月3日，出现在妻子的娘家纳瓦拉的首都潘普洛纳。卢克雷齐娅得到的消息就是从那里传来的。

切萨雷获得自由的这个消息，不仅卢克雷齐娅，整个欧洲都为之欢呼。人们传言，以那不勒斯为立足点瞄准意大利的西班牙国王费迪南多准备将军队交给切萨雷管理，苦于应对威尼斯的教皇尤利乌斯二世将任命切萨雷为教皇军队的指挥官，等等。但是教皇、西班牙国王和法国的路易十二根本没有将一只鹰招揽到自己怀里的意思。切萨雷最后留在了纳瓦拉，就这一点已经让卢克雷齐娅高兴万分了，她立刻写了一封喜悦的信函汇报给弗朗切斯科，并在修道院里做了感谢上帝的弥撒。

转年到了1507年，卢克雷齐娅也还是过着平静的日子。4月，阿方索将国政托付给她，自己一如既往地旅行去了。那段时间的某一天下午，在城堡中的一个房间内，人们围着卢克雷齐娅，热闹而活跃地杂谈着。就在那时，城门之前来了一个风尘仆仆、精疲力竭的西班牙人。他下了马，对卫兵简单地通报：“切萨雷·波吉亚公爵去世了。”

这个消息立即报告给了卢克雷齐娅，她一动不动地僵在人们的视线之中。等她开口时，就激动地迸出诅咒上帝的话来。“当我越是试图取悦上帝，他对我的考验就越发严酷！我真是要更加感谢上帝吧，因为他自始至终都是这般考验我。”

切萨雷的那个西班牙仆人被传唤了进来，由他说明了情况。切萨雷在纳瓦拉与表哥等人与当地的一伙豪族斗了起来。不知怎的，切萨雷脱离了伙伴，只自己一个人被敌人团团围住。午夜过后，他最终负伤而死。敌人将他的武器及铠甲都剥了下来，将赤裸的他丢在黎明时分的冰冷地面上便逃走了。同伴发现切萨雷的尸体时，已经是早上第一束阳光照射四周，天边泛白之际。

卢克雷齐娅默默地听着，一直保持着微微低头的姿势。人们看着那样的她，都十分佩服她坚强的意志。但实际上，卢克雷齐娅的苦闷与绝望只是被封在内心深处，不再表露在外而已。数日后，埃斯特家的人也罢，宫廷里的人也罢，没有一个人看到她哭泣。她与往常一样生活，白天也处理丈夫留下的国政事务。可是，到了晚上，附近房间的女官们听到她在灯光昏暗的房间里用西班牙语的瓦伦提亚方言自言自语。

12年的岁月悄然逝去。卢克雷齐娅39岁了，嫁至埃斯特家也快满18年。生育的孩子们，除了三个男孩儿夭折之外，还有四个健康的孩子。长子埃尔科莱二世后来与法国国王的女儿结了婚，次子伊波利托也成为枢机主教，建造了著名的埃斯特庄园，现今依旧保留于罗马郊外的蒂沃利，里面拥有众多美丽的喷水池。

可是，波吉亚家族却非常凄凉。父亲亚历山大六世及哥哥切萨雷去世之后，1512年，卢克雷齐娅与比谢列公爵所生育的孩子、小公爵罗德里戈在其收养地巴里去世，年仅13岁。卢克雷齐娅出嫁到费拉拉的那天，他尚是在襁褓中的婴儿。自从那天她与睡梦中的儿子告别之后，就再也没有见过面。每年她都会把比上一年稍大一点儿的孩子的衣服送往巴里，但现在已经再也没有这个必要了。4年后，她最小的弟弟杰弗里，一个一直躲在背后的乡村贵族，在那不勒斯走完了一生。第二年，母亲瓦诺莎也逝于罗马。剩下的只有已经死去的哥哥胡安留在西班牙的家人，以及在法国长大的切萨雷的女儿，此外就只有卢克雷齐娅领养到的费拉拉的庶子们。其中没有一个人遗传了光辉的父亲或哥哥的风貌。

切萨雷·波吉亚，可以说，这个哥哥给卢克雷齐娅带来了几乎所有的不幸。可是，她非但没有因此怨恨，反而比谁都更热爱，更依赖哥哥。在这个哥哥去世后，她似乎第一次获得了平和的时间。这个时期，费拉拉虽然与罗马之间进行着苦战，但是作为国主夫人，她什么也没做，也不要做任何事，只要躲在丈夫阿方索这棵大树的背后就行。因为与两个前夫相比，阿方索具有相当出众的气量与对妻子的爱。卢克雷齐娅也不再寻求情人，在这12年间，她接连不断地生了5个孩子。

然而，尽管是悲剧人生，但是可以说，卢克雷齐娅真正意味上的生存只有自父亲即位教皇之日起至哥哥切萨雷去世为止的15年间吧。她是与波吉亚的名字共存亡的，在与波吉亚家的荣光及其崩溃纠缠了一生后，她的人生也随着波吉亚家族的崩塌而终结。这之后的她，不再是卢克雷齐娅·波吉亚，而只是一位善良温柔的妻子——卢克雷齐娅·德·埃斯特。

1519年年初，这一年，卢克雷齐娅的身体状况非常糟糕。她正处于第十次孕期。在曼托瓦，长期身患“法国病”的弗朗切斯科·贡扎加也处于濒死边缘。到了3月，昔日卢克雷齐娅信中所写的那个“我喜欢你。为什么呢？因为你是秘密的人”的男人也进了黄土。

6月14日，她早产了一个7个月大的女婴。这个看起来非常虚弱的早产儿，没有一个人相信她能活得长久。她立刻决定进行洗礼。在昏暗的灯光下，刚刚生下来的婴儿被取名为伊莎贝拉·玛丽亚。

可是，作为母亲的卢克雷齐娅却躺下不动了。到了次日，她依旧头疼欲裂，发热厉害。她那美丽的长长的金发因为碍事，在她倒在病床后第一次被剪短了。她双手僵硬，头往后仰，痛苦的脸上已失去了血色。不一会儿，她的鼻子里喷出了血。这个状态间隔一段时间便重复一次，持续了一个星期，周围人都能看出她苦苦挣扎的样子。对于医师的忠告，不管什么她都接受，药也勉强地喝了下去。阿方索一直陪伴在这样的妻子身边，但他没有握住她的手给她力量，只是在病房中焦虑地来回走动。无论是谁前来商谈政务，都被他怒骂赶走。

6月22日，在任何人的眼中看来已经无可救药的卢克雷齐娅喝下一碗浓汤后，说要给教皇写信。深知自己死期将至的她，现在的担心是教廷与埃斯特家之间反复加剧的不和关系。

在罗马，费拉拉大使与利奥十世会面了。他说道：“教皇圣座，公爵夫人的健康情况非常糟糕，对于这封信不能亲笔书写，她表示非常抱歉。”教皇的心中也许浮现出昔日在比萨大学里曾是同窗的切萨雷以及后来波吉亚家的荣耀与没落。他开始阅读卢克雷齐娅的信。

“自从两个月前我度过了严重的妊娠期后，在神明的帮助下，14日的黎明，我得到了一个女儿。我祈祷着，从此我的健康就能恢复了吧。可是，我的健康非但没有恢复，反而更加恶化了。我们的创造者已经赐给我女儿这个礼物，我明白自己的人生即将结束，几个小时后大概就远离尘世了吧。

“忏悔与圣餐都已经结束了。现在，作为一个基督徒，即便罪孽深重也想向教皇圣座请求。为了赐予我贫瘠的心灵以精神的宝物，请圣座以慈悲之心，在圣座神圣祝福的同时，也为我向神明祈祷调停和解。然后，对于不得不留下来的我的丈夫与孩子们，请在赐予神明保佑的同时，也赐予圣座宽广的慈爱……”

看完这封信，教皇默默地画了个十字，做了祝福。

两天后，卢克雷齐娅显得十分安详，但是已经没有了意识。当天夜里，她轻轻地叹了口气后去世了。

尽管从临终的卢克雷齐娅那里收到如此情深意长的为了丈夫与孩子们的请求，但不到两年，教皇就与费拉拉宣战了。她所做的事情，再次以徒劳告终。