咸康八年（公元342年）六月，成帝病重将死。执掌朝政的中书令、帝舅庾冰，恐成帝的儿子继位，他的亲属关系将疏远一层，使其权力削弱，因此打算让成帝的同母弟继位，这样他的帝舅身份不变，在朝廷中的权势和地位即可稳固无虞。于是，他再三强调，国家面临强敌，宜立年长之君。成帝的儿子皆在童稚，就自然被排除在继承人之外了。庾冰请以成帝同母弟司马岳为帝位继承人。中书令何充反对，说：“父子相传，是千古定规。一旦改变，会酝成祸乱。”庾冰不听。朝廷按庾冰的意旨，下诏立司马岳为皇位继承人，以庾冰、何充为顾命大臣。几天之后，成帝病死，司马岳继位。何充因在立帝问题上与庾冰有隙，司马岳继位后，自动请求外出到徐州任刺史。

康帝在位的短短两年时间里，重要的国事是小舅庾翼未成功的北伐。此时北方与东晋并存的政权中，以后赵石虎最为凶暴。石虎为了掠夺江南财富，打算亲率六军，讨伐东晋。他下令征发民丁，5人出一辆车、两头牛、15斛米、10匹绢。办不到的一律斩首。逼得百姓卖儿鬻女以供军需，实在无力办到的，往往自己吊死树上，令人惨不忍睹。

这时，东晋庾冰、庾翼兄弟控制朝政，自庾亮死后，庾翼为都督江、荆、司、雍、梁、益六州诸军事、安西将军、荆州刺史，代替庾亮镇守武昌。庾翼有志于功名，以收复失地为己任，欲率众北伐石虎，庾冰亦赞同。庾翼遂派人东约燕王慕容皝，西约张骏，定期大举征伐石虎。他下令征发所统六州奴及车牛驴马，引起百姓怨愤。康帝遣使要他停止，但庾翼违诏，擅自发兵4万，于建元元年（公元343年）九月自武昌出发。康帝在庾冰的授意下，不得已下诏加庾翼都督征讨诸军事，又命庾冰都督荆、江、宁、益、梁、交、广七州诸军事，领江州刺史，镇武昌，为庾翼继援。征徐州刺史何充领扬州刺史、录尚书事辅政。以琅邪内史桓温为都督青、徐、兖三州诸军事、徐州刺史。以褚裒为卫将军、领中书令。

这时，石虎也在加紧征兵。到建元二年（公元344年）正月，后赵诸州集兵百余万人。但因石虎颇信巫术，因太史令占卜后说不宜南行，石虎便停止了向东晋的大规模进攻。

同年九月，23岁的晋康帝还没有看到北伐取得多大进展，即因病死去，葬于崇平陵。