建元二年（公元344年）九月康帝病重时，庾冰、瘐翼兄弟打算以元帝司马睿的小儿子司马昱继承帝位。但中书监何充建议立康帝之子司马聃。康帝自然愿意，遂立司马聃为皇太子。过了两天，康帝死去。何充遂根据遗诏奉年仅两岁的司马聃即位，为穆帝，由皇太后临朝摄政。

永和元年（公元345年）正月，皇太后在太极殿幕帷后，怀抱两岁的小皇帝，举行登基盛典，并宣布改元。四月，朝廷以会稽王司马昱为抚军大将军，参与大政。

同年七月，庾翼未及北伐便得病死去。朝臣们商量后认为，诸庾连续几代镇守西藩，人心安定，应照庾翼的心愿，以其子庾爰之接替父任。但何充反对说：“荆楚之地，是国家的西部门户。户口百万，地势险要，关系国家安危。让庾爰之这样的白面少年去镇守，令人担忧。”他提议：“惟有徐州刺史桓温有文武才干，英略过人，可当重任。”

丹杨尹刘惔深知桓温既有才干，又有野心，对司马昱说：“不但不可使桓温占有险要形胜之地，还要时常抑制其权势，方可保国家社稷安而不危。”劝司马昱亲自镇守上流，遭司马昱拒绝。他又请求自去镇守武昌，司马昱还是不同意。八月，朝廷终于以桓温为安西将军、持节、都督荆司雍益梁宁六州诸军事、荆州刺史，居于东晋的长江上流重地，权重无比。

桓温娶明帝之女南康公主为妻，为东晋姻亲。此人既有雄才，又有野心。他有意于收复失地，想借北伐建功立业，提高声威，继而代晋称帝。这时，占据蜀地的李氏成汉政权日趋衰乱。桓温把握了战机，欲一举灭蜀。朝廷大臣们认为蜀道险远，桓温兵少而深入，难以取胜。刘惔却说：“桓温善于赌博。如果没有把握，他是不会下大赌注的。看来必可灭蜀。但灭蜀之后，他就要专制朝廷了！”

桓温于永和二年（公元346年）十一月，率益州刺史周抚、南郡太守司马无忌等挥兵伐成汉。他沿长江直上，亲率步卒，仅带三日粮，直指成都。成汉国主李势战败投降。朝廷加封桓温征西大将军、开府仪同三司。桓温灭蜀，名声大振，朝廷忌惮，会稽王司马昱遂用享有盛名的扬州刺史殷浩参执朝政，以对抗桓温。此时，占有中原大部地区的石赵政权内部发生剧变。永和五年（公元349年）年底，石虎养孙、汉人冉闵杀死赵主石鉴，尽灭石氏，诛杀胡羯20余万人。次年五月，冉闵自称皇帝，建国号魏，遣使告知东晋政府；“胡逆扰乱中原，现已尽力诛之。请派遣军队来，共同扫除胡逆。”东晋朝廷因他称帝而置之不理。鲜卑慕容氏自辽西汹汹而来，集中兵力进攻冉闵。东晋坐视不救。永和八年（公元352年）冉魏被慕容氏所灭。

在冉魏请求支援时，桓温想乘此机会北伐，几次上表，但朝廷恐其成功，扩大权威，无法控制，遂故意拖延，搁置不议。直至永和十年（公元354年）二月，在外戚褚兖和扬州刺史殷浩先后北伐失败后，东晋政权才不得不同意由桓温率军北伐。桓温统率步骑四万，自江陵出发，进攻关中。在蓝田大败前秦兵，进至长安近郊的灞上。三辅郡县纷纷来降，百姓带着酒食前来慰劳，夹道迎接东晋官军。有的老年人激动地流着眼泪道：“想不到今日能再见到官军。”但桓温北伐只是为了提高自己的声威，并无破釜沉舟的决心，所带军粮又不足，本指望就地割麦为粮，不料前秦国主苻健坚壁清野，晋军乏食。六月，桓温遂迁徙关中3000余户百姓，率军而归。

永和十二年（公元356年）三月，羌族酋长姚襄入据许昌，然后进攻洛阳。桓温再次从江陵北伐。八月，击溃姚襄，收复洛阳。桓温多次建议移都洛阳。但偏安江南一隅的东晋朝廷无志于北还，只得作罢。

第二年（公元357年）正月，15岁的穆帝名义上开始亲政，改元升平。但这时的穆帝，仍是未经世事的少年，并不能主持国家大政。实权依然操控在桓温手中。

随着年龄渐渐长大，穆帝开始懂事。然而，奢糜的宫廷生活却使得这个年轻皇帝身体虚弱，经常闹病，因此始终未能在治国理政上有丝毫建树。升平五年（公元361年）五月，19岁的穆帝再次得病，不久死去，葬于永平陵，庙号“孝宗”。