崇祯九年到十年这两年，李自成带着官兵在陕西、四川之间来回兜圈子，积蓄力量。崇祯十年的九月他率十余部农民军围攻汉中，遭到曹变蛟的伏击，只好又退到四川，一度围攻成都城，在得知洪承畴入川后才撤走，进入梓潼、剑州一带的山区活动。在四川转战了三个多月后，崇祯十一年初，李自成又突围回到陕西，他没有想到，明末农民军最大的一次挫折即将到来。

在前一年里，皇帝启用杨嗣昌为兵部尚书，制定了“四正六隅十面张网”的围剿方案。

四正，指陕西、河南、湖广、江北为围剿的主战场，设四名巡抚，分剿专防。六隅，指延绥、山西、山东、江南、江西、四川六个辅战场，设六名巡抚，分防协剿。简而言之，就是划区实行承包责任制。另设总督、总理各一人，“随贼所向，专征讨”。以洪承畴为总督，熊文灿为总理。除此之外，杨嗣昌还在兵力和粮饷上积极筹备，计划再增兵十二万，增饷二百八十万，户部专设剿饷侍郎一人负责此事。

平心而论，杨嗣昌这些措施，从军事上看还是相当有效的——但在经济上则是饮鸩止渴。这是一剂猛药，如果不能在短时间内彻底剿灭农民军，巨大的经济压力会先把大明王朝自己先压垮。杨嗣昌是明白这一点的，他准备“下三个月死功夫，了十年不结之局”，将崇祯十年的十二月、崇祯十一年正月、二月这三个月作为“杀贼之期”。

历史的事实证明，杨嗣昌计划确实是把双刃剑。

在杨嗣昌计划督导下，各路明军加强围剿，在湖广一带活动的闯塌天刘国能、八大王张献忠、曹操罗汝才等人都接受了招安。李自成回到陕西后，将身边的诸路农民军分为三路活动，其中两路都被官军打败，头领们纷纷投降。曹变蛟等明军主力以李自成为主要目标，紧追不舍，曹本人转战千里，身不解甲二十七昼夜。李自成五月间又进入四川，七月在广元被明将贺人龙和马科打败，八月间又在南江吃了败仗，逃入川北群山中。八月中，他又突围回到陕西，在陕东南转悠了两个来月，准备出潼关东走。

洪承畴对此早有防备，他和孙传庭分析，李自成势穷，必定出潼关东走河南。他遂命孙传庭于潼关南原设置三重埋伏，而他的直属部队曹变蛟等，则有计划地将李自成的部队向潼关驱赶。潼关南原的地形，按孙传庭的说法是：“潼关之南，有平野四十里，直抵南山之麓，为之南原。”

李自成军在包围圈中遭到了相当重大的损失，侥幸逃进汉南山中的，也被当地村民堵截，“遇则棒杀，秦贼遂尽”。李自成本人仅率少数亲信逃走。从者有说七骑，有说十四骑，有说十七骑、十八骑的，纷纭不一，但有一点是明确的，那就是：李自成在这一战中，几乎是全军覆没了。

李自成就带着这十来个人的小部队，逃到商洛山里隐藏起来。从起事以来，他还从来没输得这么惨过。

但就在这一年的九月底，清岳托军自墙子岭入边，蓟辽总督兵部侍郎吴阿衡败死。清兵纵横河北，逼近京师。宣大总督卢象升入援，也于十二月中旬战死。退休的大学士孙承宗在老家高阳组织抗清，城陷被俘不屈而死，孙家儿孙子侄全部战殁，非常壮烈。清军在华北接连攻陷四十余座城池，甚至攻入山东，克济南，俘获了崇祯的叔伯兄弟德王朱由枢，直到次年三月方才退回辽东。

崇祯急召洪承畴、孙传庭率所部勤王。洪、孙到京后，洪被任命为蓟辽总督，孙被任命为保定总督，留在北方防范清军再次入边。孙传庭被杨嗣昌排挤，只得诈称耳聋辞官，崇祯听信杨嗣昌，将孙传庭逮捕下狱。洪承畴则从此再没回过陕西。他在蓟辽总督任上干到崇祯十五年初，于松山之战中战败被俘，随即心情复杂地投降了清朝，成为清军底定中原的引路人。

这两人走了之后，明廷对李自成的搜捕也松懈了下来。