穆罕默德到63岁时，体力还能应付世俗和宗教使命所带来的辛劳。癫痫病的发作会让人产生同情并不会引起厌恶，有关这传闻完全是希腊人恶意的诽谤。但是一名犹太妇女为了报复而在卡伊巴对他下毒，倒是让他信以为真。他的健康状况在4年内变得很差，身体越来越虚弱，但致命的打击是14天的热病，高烧不时使他丧失语言表达的理性。当他自己感到大限已到时，用谦恭的态度和悔改的心情来教诲门人弟子，使徒在讲坛上说道：

要是我曾经不公正地鞭打任何一个人，我在这里愿意让他如数抽打我的背脊。我有没有无故诋毁一位穆斯林的名誉？请他站出来当着大家的面指责我的错误。我有没有抢夺哪一位的货物？我愿用为数不多的财产连本带利地偿还全部债务。

在群众中有一个回答的声音：“有这么回事，我有权利要求3个银币。”穆罕默德听取他的申诉，然后满足了他的愿望，并且感激这名债主现在把话说清楚，没有等到最后的审判日才提出要求。他用泰然自若的神情面对死亡，释放奴隶使他们获得自由（根据资料有17个男性和11个女性奴隶），对于葬礼做出详尽的指示，劝阻那些为他哭泣的朋友应该节哀顺变，并且赐给他们和平的恩典。直到他逝世前三天，他还是按照规定举行公众的祈祷仪式，选择阿布·伯克尔接替他的职位，像是清楚地表示要让年迈而忠诚的老友，成为宗教和政治事务的继承人。但是他非常审慎地拒绝一次明确的提名，因为不仅危险，而且会引起猜忌之心。就在他天赋的才智明显削弱的时刻，他要人拿来纸张和墨水，要写或者是口述一部圣书，对于他获得真主的启示做出最后的总结，这样一来就在房间里引起争论，这是否会超越《古兰经》所代表的权威性，先知被迫在这种状况下指责门徒过于意气用事。如果能就传统的习俗对妻妾和同伴略尽绵力，他要在家庭成员的怀抱之中，维持使徒的尊严和狂热信徒的理念，直到生命最后的时刻。他叙述加百列的亲自来访，要他向人间做永久的告别，不仅对最高真主的仁慈，也对他的恩惠表示出真诚的信心。在亲切的交谈中，加百列说出他所获得的特权，天使在没有获得先知的同意之前，不会擅自攫走他的灵魂。提出的要求得到他的应允，穆罕默德立即陷入解脱的痛苦之中。他把头枕在最心爱的妻室艾莎的膝上，剧烈的疼痛使他昏厥过去。等他恢复知觉时，抬起头来眼望着屋顶，虽然声音有些颤抖，但神志非常清醒，断断续续地说出几句清晰的话语：“啊!大仁大慈的真主!赦免我的罪……是的……我来了……要与天国的同胞在一起。”他就这样躺在铺在地板的毛毯上安详地过世（公元632年6月7日）。

悲痛的丧事使叙利亚的远征行动为之中止，军队停驻在麦地那的几座城门口，酋长围绕在临终主子的四周。先知的城市特别是那座房屋，到处是悲痛的喊声或绝望的饮泣，只有狂热的宗教情绪能激起一丝希望和抚慰。“他是我们在真主面前的见证人、求情人和联络人，他怎么可能会去世呢？靠着真主的恩典他并没有过世，就像摩西和耶稣一样，只是陷入神圣的昏迷状况，很快会回到忠诚的子民中间。”欧麦尔根本不承认这种状况，拔出他的弯刀威胁那些不信神的人，谁敢说先知已经去世，便要将他的头砍下来。阿布·伯克尔凭着慑人的威望和冷静的态度，平息混乱的局面。他对欧麦尔和在场的人群说道：“你们顶礼膜拜的对象，究竟是穆罕默德还是穆罕默德的真主呢？穆罕默德的真主有不朽的永生，但是使徒像我们一样是凡人，而且根据他的预言要经历必然逝去的命运。”亲近的家人非常虔诚地把他埋葬在最后咽气时的所在地。麦地那由于成为穆罕默德谢世和奉安的地点而受到敬仰，无数前往麦加的朝圣客，经常转离大道来到先知简朴的墓地，抱着至诚的心情鞠躬致敬。