梁启超和周善培相识于1989年10月初，当时研甫督学约定在武昌会合，梁、周都乘坐买招商局的官舱由上海到武昌。当时梁已经名满天下，而周善培自认是个无名小卒，不敢同梁攀谈。过了九江，梁启超主动来找周谈天，周不愿与他多谈。此后，直到周的《力书》出来之后，梁写了一封信给周，表示愿意订交之意，二人开始交往。

1899年，周善培到日本调查，与梁启超在东京见面。见面欷歔感慨良久以后，周就提出梁启超等人对政变应负责任的意见，梁诚恳地深自引咎。同时周善培就提出二人订交的条件，彼此多规过，少奖善，梁启超当即表示接受，以后往来三十二年，梁启超便是周善培平生最能受直言的朋友，周善培亦用他的直言告诫过梁启超无数次。

一次，周、梁彻谈三天三夜，周善培劝梁启超少谈保皇的空话，多研究第二次如有变法的机会，如何以前事为戒，订出如何有次第的办法；同时周还劝梁少讲公羊学，多研究周礼，因为中国原有一套整个的政治制度和方法，都在周礼上。梁启超听从周的规劝，对于公羊他以后就少讲了；但对于保皇的招牌仍然放不下来。

1912年，周善培听说袁世凯召梁启超去北京，便与老师赵熙乘船去横滨，劝梁启超慎重其事。周善培说：“对德宗（光绪皇帝）是不该去，对袁世凯是不能去。”梁启超被劝不过，于是吐露真言：他并不想去北京，但康有为催促他尽快成行，他不能违拗恩师的意愿。最终梁启超还是当袁的司法总长。

梁启超当了司法总长，周善培认为，梁心里还是赞成他的观点，不过因为笃信南海康有为，才走错这一步。周善培想，任公理智很高，只有创造一种理论才能转移他。因康、梁是尊孔，周想来想去，决定从孔子书中找一种最广泛的题目，提出若干合时的理论，对梁对症下药，挽救梁启超。于是，周善培用半年时间写成《论语时义》一书，将论语四百廿一章丢开先儒的一切旧说，每章都借孔子的题目来发表他痛骂袁世凯和讽刺梁启超的意见。周让弟弟周竺君到京，将此书面交梁启超，请梁看一遍，替自己作一篇序。梁当着周竺君看了第一章（此章周借李斯、刘歆来一面解释学而不时习的毛病、讽刺任公）。看完后，他对周竺君说：“我已经遍身是汗，不能往下再看了。请你回去替我谢谢老兄，只说我知过了。请他容许我改过补过。”

1913年，袁世凯既夺取广东，请周善培担任广东将军兼巡按使，周谢绝了。袁又找别人劝周，周再次谢绝。第三次，袁让梁启超派人来劝，周再谢绝：“任公不妨事袁，我却认为我决不可见袁。”从此以后，周善培与梁启超虽不通信，却随时看袁的举动有什么可疑的地方，准备随时托人去提醒梁，请他预防，该抽身就早抽身，不要太陷深了拔不出。

周善培在《论语时义》中曾预测袁世凯想黄袍加身，他将自己的想法告诉了梁启超。于是梁启超早有准备，当袁世凯的“筹安会”出现后，梁启超立即发表《异哉所谓国体问题者》。此文发表后，周、梁二人进一步合作，计划讨袁。

袁世凯死后，周善培劝梁启超说：“袁死了，民国的政治是革命党的事，我们应当关起门来少谈政治。谈政治的朋友只能共热闹，是不能共寂寞的。”梁启超当时认可周说的，但经过讨袁，梁的社会地位又进一步提高，门庭若市，却怎么也无法冷静下来。

张勋复辟时，梁启超来找周善培同去参加段祺瑞的马厂誓师。周反对梁去讨张，并说：“讲交情，我同老段比较你还有点儿小交情，旁的事他不认识我，他却认识我不想作官，不想依靠他来分点赃。而他这人自己是没有脑筋的，左右又是一般垄断权利、不愿意别人分赃的人。他再三要我到四川去，你也从旁帮他劝驾，我尚且避之不及；你怎么拿一个毫无交情又不免分取他一份权利的人去同他共事呢？”任公说：“老段反对洪宪，我们不该佩服他吗？”周说：“我也是因为佩服他这一点，所以结束肇庆都司令部以后，我还同他做朋友。”任公说：“为什么作得朋友又不能共事呢？”周说：“当然是两回事。作朋友谁也不侵占别人权利；一共事，权利问题就来了。你连这种极浅显的政治利害都分析不明白，还谈什么政治呢？你既认定他能共事，我不敢妨害你的自由。我只看你最后长叹一声下台就是了。”周善培果然言中，张勋打垮后，梁启超担任了财政部长，但不久就下台了。

周善培常对梁启超说：“孔孟、苏张都谈政治，为什么孔孟是政治家而苏张是政客呢？就是孔孟谈政治没有自己，只订出许多原则性的理论，让一般诸侯去听。谁照他的理论去做，是他的幸福，与我无关；谁不听他的话，是他该倒霉，也与我无关。苏张就相反了，事事都为的自己。谁听他的话，那个人有利，他自然有利；听他的话作坏了，而他的官骗到手了，他也有利。孔孟讲了一生政治，虽没有得过意，一生是愉快的，结果是安全的。苏张虽然得过几天意，却一生在恐怖中，到底得不到好结果。”

梁启超财政总长下台之后，周善培问他：“你讲了一生政治，你有几天是愉快的？”梁启超只能用一声长叹来答复周。袁世凯死后，周善培劝梁莫问政治，他冷静不下来；下台后，不待周劝他，他就自然地冷静下来，讲起学来了。

周善培对梁启超说：“真讲作事的政治家，勿论职权的大小，到一个地方，作一趟官，总得留下两件事，使去后还有人想我，留下好印象。如李冰在四川凿离堆，时隔二千年还有人纪念他，这是第一等。如子产在郑国前半期被人咒骂，后半期被人称颂，也是好的。即使象王荆公作坏，到今天还有人佩服他作事的精神，也够得上政治家。如果作一趟官，留不下一件事使人回忆，这只能叫作官，不能叫作事，更说不上政治家。”梁愤然答：“你难道不晓得今天不能办事吗？”周笑着说：“你难道早不知道今天不能办事吗？”

周善培总结梁启超的政治生涯：“任公有极热烈的政治思想、极纵横的政治理论，却没有一点政治办法，尤其没有政治家的魄力。”

周善培对梁启超说：“中国长久睡梦的人心被你一支笔惊醒了，这不待我来恭维你。但是，作文章有两个境界，第一个是能动人，读你的文章，没有不感动的。第一步你已经做到了。第二个是能留人。司马迁死了快两千年，至今《史记》里有许多文章还是使人不厌百回读的。你这几十年中，作了若干文章，你试想想，不说百回读不容易，就是使人读两回三回的能有几篇文章？”